作者：北京医院·国家老年医学中心 李东晓
要点前瞻
- 老年糖尿病人群是一个异质性很强的群体，表现在糖尿病的病程、并发症及合并症、脏器功能状态、认知功能、生活自理能力等方面，须综合评估，制定个体化的治疗方案。
- 老年糖尿病患者的治疗目标与年轻患者不同，应综合考虑合并症、并发症、功能状态和预期寿命。
近20年来，随着新型降糖药的不断研发上市，临床上可选择的降糖药的种类和数量不断增加，目前已有超过12种不同类别的降糖药，且每一类别又有多种不同的药物。
需要说明的是在糖尿病的新药临床研发过程中，关于老年人的数据资料明显不足，尤其患有多种合并症的虚弱的老年人不会入组临床研究，许多药物在老年人群中安全性和有效性的数据是从年轻人群的数据中推断出来的。
由于老年糖尿病的独特性，包括并发症和合并症的高发生率，老年糖尿病患者（包括患有多种合并症的虚弱老年个体）的最佳治疗方案尚不明确。目前临床上主要依据各指南普遍性的推荐，结合临床经验，制定个体化的治疗方案。
PART.01
老年糖尿病患者的患病特征
**随着衰老，体内各器官和系统发生的病理生理变化不仅会增加患糖尿病的风险，还影响糖尿病治疗药物的选择，并增加并发症和合并症的风险。**如胰岛β细胞分泌胰岛素的能力进行性下降以及与肥胖和随着衰老而缺乏身体活动相关的胰岛素抵抗，使老年糖尿病患者的微血管和大血管并发症的风险增加，包括糖尿病视网膜病变、神经病变、肾病、冠状动脉疾病、心衰、卒中、外周血管疾病等，这些并发症可能致残，甚至危及生命。
**老年糖尿病人群，无论从年龄还是糖尿病本身都是一个异质性很强的群体，具体表现在糖尿病的病程、并发症及合并症、脏器功能状态、生活自理能力等方面。**临床上须评估每个老年患者的老年综合征患病情况，包括认知功能障碍、抑郁、跌倒和骨折风险、多重用药和尿失禁等，制定个体化的治疗方案及目标。重点是最大限度地降低低血糖风险及提高生活质量。
**低血糖是老年糖尿病患者在治疗过程中发生的严重不良事件，危害大，需要特别关注且应尽量避免。**低血糖风险因素包括使用胰岛素和（或）胰岛素促分泌剂、肝肾功能受损、虚弱、糖尿病病程长、认知障碍、多药治疗以及无症状低血糖或严重低血糖史。老年糖尿病患者应常规进行低血糖风险评估，对不同风险人群进行分层管理非常重要。对于每天多次胰岛素注射的高风险人群，建议持续监测血糖以降低低血糖风险。
PART.02
各类口服降糖药物的作用及特点分析
01
双胍类
**代表药物：**二甲双胍，通常作为2型糖尿病患者的初始口服降糖治疗药物。
**作用机制：**通过多种机制改善胰岛素抵抗，特别是减少肝脏葡萄糖的产生，增加肠道葡萄糖的代谢，增加骨骼肌对葡萄糖的摄取而降低血糖。
**优势：**低血糖风险低且不会增加体重。对心血管危险因素发挥多种潜在的获益，长期心血管结局也得到改善。可与其他抗糖尿病药物联合使用。最佳用量（2.0 g/d）可使空腹血糖降低2～4 mmol/L，HbA1c降低1%～2%。
**注意事项：**胃肠道副作用限制了少数患者的使用。乳酸性酸中毒极少发生，应避免用于严重肝肾功能不全或其他易患缺氧或低灌注的疾病，排除这些因素或疾病，老年人可用。
02
磺脲类
**代表药物：**格列齐特、格列美脲及格列吡嗪等。
**作用机制：**主要作用于胰腺β细胞刺激胰岛素分泌。其疗效取决于残余β细胞功能。
**优势：**降糖作用起效快，可降低空腹血糖约2～4 mmol/L，HbA1c降低1%～2%。
**注意事项：**低血糖是最严重的不良反应，尤其在长效磺脲类药物和老年人群中更为常见。治疗开始可能会使体重增加1～4 kg，约6个月后体重逐渐稳定，超重或肥胖者不作为首选。
03
格列奈类
**代表药物：**瑞格列奈、那格列奈，属于短效餐时胰岛素释放剂。
**作用机制：**与磺脲类药物作用机制相同，但作用位点不同。
**优势：**饭前15分钟服用，起效快，作用持续时间较短，适合餐后高血糖患者，老年人可用。其疗效与磺脲类药物相似，在二甲双胍治疗基础上，可将HbA1c再降低0.5%～1.5%。
**不良反应：**与磺脲类药物相比，低血糖发生少且不严重。
04
噻唑烷二酮类（TZD）
**代表药物：**罗格列酮、吡格列酮，属于PPAR-γ激动剂。
**作用机制：**通过结合并激活PPAR-γ，调控与胰岛素效应相关的多种基因的转录，从而提高胰岛素的敏感性。例如，通过促进皮下前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞增加脂肪酸的摄取和脂肪合成，促进葡萄糖利用并限制脂肪酸作为肝脏糖异生原料；减少肌肉和肝脏中的异位脂质沉积，进一步改善胰岛素抵抗。
**优势：**起效缓慢但疗效持久，可降低HbA1c 0.5%～1.5%。单药治疗不会引起低血糖，可用于老年人。
**注意事项：**禁用于心力衰竭患者。治疗期间应定期监测肝功能。严重骨质疏松患者禁用。关于吡格列酮是否增加膀胱癌的风险，一直有争论，不建议活动性膀胱疾病患者使用。
05
二肽基肽酶 4（DPP-4） 抑制剂
**代表药物：**也称为格列汀类，代表药物有西格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀等。
**作用机制：**DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，增强内源性肠促胰素活性，从而增加胰岛β细胞对葡萄糖诱导的胰岛素分泌，可减少餐时血糖波动，且不影响基础胰岛素分泌。
**药物特点：**低血糖风险很低。DPP-4抑制剂产生的胰高糖素样肽‑1（GLP-1）水平升高通常不足以延迟胃排空和产生饱腹感，对体重影响不大或略有减轻。单药降糖疗效不强，餐后血糖降低不足3 mmol/L，空腹血糖降低1 mmol/L左右，HbA1c降低0.7%左右 。安全性较好，老年人可用。
**注意事项：**因可能增加胰腺外分泌，增加急性胰腺炎的风险，一旦怀疑胰腺炎，应停用，有胰腺炎病史者慎用。
06
钠-葡萄糖共同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂
**代表药物：**达格列净、恩格列净、卡格列净等。
**作用机制：**特异性抑制肾小管近端的SGLT-2，阻断葡萄糖和钠的重吸收，发挥利钠和排糖作用。
**优势：**此类药物可将HbA1c降低0.5%～1.0%，体重减轻大约3 kg，主要减少内脏和皮下脂肪组织，有益于肌少性肥胖的老年患者。其利钠及渗透性利尿作用还有助于控制血压，可减少心力衰竭的发生和进展，并具肾脏保护作用。其心肾保护作用独立于降糖疗效。
**注意事项：**通常耐受性良好，常见不良事件是生殖器真菌感染和尿路感染，低血糖风险较低，非典型糖尿病酮症酸中毒（血糖正常或仅轻度增高）应引起重视，有酮症或酸中毒病史者慎用。老年人要注意血容量不足情况，尤其使用袢利尿剂者。
07
口服GLP-1受体激动剂
**代表药物：**口服司美格鲁肽片。
**服用时间：**通常在早上空腹服用，至少30 min避免进食，使药物充分吸收。
**优势：**口服制剂和注射剂在降低血糖（低血糖风险低）和减轻体重方面同样有效，且具有相似的心肾保护作用及安全性。
08
α-葡萄糖苷酶抑制剂
**代表药物：**阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
**作用机制：**此类药物可竞争性抑制肠道α-葡萄糖苷酶的活性，从而延缓葡萄糖的吸收，减少餐后血糖波动，降低餐后高胰岛素血症，适用于餐后高血糖患者，临床上更多作为其他降糖治疗的辅助用药。
**优势：**其疗效取决于饮食中碳水化合物的含量，单药可降低餐后血糖峰值1～4 mmol/L，HbA1c降低0.5%～1.0%，不增加体重，低血糖风险小，安全性良好，老年人可用。
**注意事项：**副作用有腹胀、腹泻、排气增多等，禁用于慢性肠道疾病患者。
PART.03
口服降糖药的精准选择的原则及策略
01
精准降糖治疗方案的原则
- **理想的降糖方案首先取决于是否有重要的合并症和潜在的心血管风险：**糖尿病患者的主要死亡原因是心血管疾病（CVD），包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和心力衰竭（HF）。糖尿病合并CVD患者应优先选择对心血管有保护作用的降糖药，同时积极治疗其他危险因素如血压、血脂、超重及肥胖等。
- **控制血糖达标：**具有里程碑意义的临床试验UKPDS已经证实严格血糖控制带来的获益，主要是减少微血管并发症。研究表明，HbA1c每降低1%与微血管并发症风险降低37%、心肌梗死风险降低14%和糖尿病相关死亡率降低21%相关。相比之下，强化降糖对大血管事件的影响并不确定。HbA1c的持续降低与全因死亡率和心脏事件呈U形关系，尤其是老年人和虚弱或已确诊CVD的人群，低血糖症是主要的危险因素。所以，降糖药的选择既要控制血糖达标（降糖药的疗效），同时尽量避免低血糖（降糖药的安全性）。
- 强调药物的降糖作用机制应有利于解决糖尿病的病理生理学问题，即胰岛素抵抗和或胰岛素分泌障碍。
- 其他因素包括患者个人的价值观和偏好、耐受性、依从性以及药物的可用性等。
02
精准选择降糖药的策略
- **心血管风险较低的患者：**主要考虑药物的作用是否能解决糖尿病的病理生理学，以及疗效和安全性。针对高血糖的治疗，二甲双胍仍是绝大多数糖尿病患者的首选，包括新诊断的2型糖尿病，因为其疗效、安全性以及心血管获益早已被证实。
- **已确诊CVD或高风险人群：**优先选择GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂。
- **合并HF或CKD的患者：**首选SGLT-2抑制剂。
- 合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）者：**建议使用吡格列酮和GLP-1受体激动剂。
- **合并肥胖者：**首选GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂。
- **老年糖尿病患者：**随着年龄增长和病程的进展以及老年综合征的高患病率，临床医生应定期评估患者的整体情况，包括衰弱程度、营养状态、认知功能减退及跌倒风险增加等，及时调整治疗方案，避免各种不良事件的发生。尽管目前的指南在循证医学支持下，强力推荐SGLT-2抑制剂及GLP-1受体激动剂对心肾的保护作用，但在临床实践中，要严格把握药物的适应证及不良反应，尤其针对高龄或超高龄患者，尚缺乏循证医学证据的前提下，更应权衡利弊，审慎选择，不应盲目推广，更不应放弃传统的安全有效的降糖药物。指南推荐的治疗流程只是为起始和强化治疗提供一个框架或原则，具体到每个患者应视具体情况进行个体化选择。
- 如果口服降糖药不能维持血糖达标，很大程度上反映了β细胞功能衰竭，应考虑及时胰岛素补充治疗，口服降糖药和胰岛素联合是合理的选择。
- **对于预期寿命有限的老年糖尿病患者，预防低血糖是治疗的重点，**血糖目标值应适当放宽，不建议使用磺脲类药物或胰岛素强化治疗。
要点总结
老年糖尿病患者是低血糖发生的高危人群，尤其是使用磺脲类药物或胰岛素治疗的患者。低血糖又是老年患者发生心脑血管事件、跌倒和骨折的危险因素。对老年糖尿病患者选择低血糖风险较小的药物是合理的。近些年，一些新型降糖药如DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂及GLP-1受体激动剂在老年糖尿病患者应用的安全性和有效性都已得到证实，尤其SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的心肾保护作用也是目前指南的强力推荐。
老年糖尿病人群是一个异质性很强的群体，表现在糖尿病的病程、并发症及合并症、脏器功能状态、认知功能、生活自理能力等方面，须综合评估，制定个体化的治疗方案。
老年糖尿病患者的治疗目标与年轻患者不同，应综合考虑合并症、并发症、功能状态和预期寿命。HbA1c是评估长期血糖控制的“金标准”，7.0%以下的目标适合大多数患者，但在姑息治疗等情况下，目标应适当放宽如HbA1c＜8.0%。此外，在老年人中应用一些新的血糖监测技术，如连续血糖监测，可以更好地评估血糖控制及低血糖风险。
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1. 血糖正常的酮症酸中毒与下列哪种口服降糖药相关（）
A. 磺脲类
B. 双胍类
C. DPP-4抑制剂
D. GLP-1受体激动剂
E. SGLT-2抑制剂
2. 下面哪种联合用药方案是临床不推荐的（）
A. 双胍类+磺脲类
B. DPP-4抑制剂+GLP-1受体激动剂
C. 双胍类+GLP-1受体激动剂
D. TZD+双胍类
E. TZD+DPP-4抑制剂
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